圖像識別算法(AI公司遞歸:引領(lǐng)圖像識別藥物開發(fā)新趨勢)

遞歸制藥是一家臨床AI生物技術(shù)公司(Nasdaq:RXRX)，成立于2013年。公司采用最先進的視覺和圖像算法識別細胞圖像，為藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了全新的技術(shù)工具和思維角度。

一個

公司的技術(shù)特點

遞歸不同于傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)或基于配體的藥物發(fā)現(xiàn)公司，它們以細胞圖像為主要數(shù)據(jù)集。首先，在實驗室里用各種方法讓人體細胞生病，并對這些生病的細胞拍照；然后，讓機器學(xué)習(xí)程序?qū)W習(xí)這些病態(tài)細胞和健康細胞的區(qū)別；最后對病變細胞施以各種藥物，利用機器學(xué)習(xí)程序判斷細胞是否恢復(fù)健康狀態(tài)，從而判斷藥物的效果。

選擇圖像數(shù)據(jù)有兩個關(guān)鍵原因:一是與其他高維數(shù)據(jù)集(如轉(zhuǎn)錄組學(xué)或蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù))相比，圖像的單位數(shù)據(jù)密度高2-4個數(shù)量級；第二，在過去的十年里，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在計算機視覺和圖像處理領(lǐng)域取得了最大的進步。因此，遞歸充分利用這些進步，創(chuàng)建了一個特殊的基于圖像的藥物發(fā)現(xiàn)算法。

也就是說，遞歸有能力開發(fā)自己的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)集的質(zhì)量也能匹配自己算法的要求。目前，公司的自動化實驗室機器人每周可以進行150萬次實驗，新的圖像數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)生，機器算法不斷迭代改進，相輔相成，提高管道的輸出效率。然而，大多數(shù)AI藥物發(fā)現(xiàn)公司只能通過結(jié)合現(xiàn)有數(shù)據(jù)集來發(fā)現(xiàn)藥物，這可能會因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)分散、標(biāo)簽混亂等原因而影響程序?qū)W習(xí)。

圖1機器學(xué)習(xí)算法可以檢測人眼無法區(qū)分的細胞表型(來源:公司招股說明書)

從2020年年中開始，該公司的搜索算法開始從“蠻力搜索”方法過渡到效率更高的“推理搜索”方法，將之前需要1000年左右才能完成的數(shù)據(jù)檢索量縮短到幾個月。不滿足于算法上的領(lǐng)先，遞歸更是雄心勃勃，要拿下藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的全過程。于是近年來加快技術(shù)引進，在公司內(nèi)部整合生物、化學(xué)、自動化、數(shù)據(jù)科學(xué)和工程等領(lǐng)域的創(chuàng)新技術(shù)，實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的全面現(xiàn)代化。公司的重要技術(shù)組件包括:

生物技術(shù):如利用CRISPR基因編輯技術(shù)對人類基因組中的每個基因缺陷進行建模；多種免疫相關(guān)疾病可以通過結(jié)合多種可溶性因子進行建模；發(fā)展了一種由生物病原體誘發(fā)傳染病的模型方法?；瘜W(xué):通過收集臨床前或臨床數(shù)據(jù)，形成已知化學(xué)結(jié)構(gòu)庫(KCE)，擁有6000多個化合物，涵蓋約2500個分子機制；包含超過200，000種化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子起源文庫，用于產(chǎn)生新的化學(xué)結(jié)構(gòu)(NCE)。細胞培養(yǎng)技術(shù):先進的細胞培養(yǎng)設(shè)施可以連續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的哺乳動物細胞用于實驗驗證。一次性生物反應(yīng)器可以一次生產(chǎn)100億個正常人體細胞。實驗機器人:高度模塊化和可擴展的自動化實驗室機器人每周進行多達150萬次實驗，每年持續(xù)50周。從2017年開始，數(shù)據(jù)輸出每年至少翻一番。數(shù)據(jù)采集技術(shù):擁有17臺高通量顯微鏡，每小時可采集超過99000張熒光顯微鏡圖像；2020年，第一個測序系統(tǒng)問世，形成了快速增長的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)流。

二

公司的R&D管道

目前，公司有37個正在進行的項目，其中大部分處于早期階段。其中，已進入臨床階段的4種藥物是公司通過AI算法發(fā)現(xiàn)的已知化合物的新用途，賦予其新的臨床開發(fā)價值。

1.REC-4881用于治療家族性腺瘤性息肉病。

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種罕見的腫瘤綜合征，由腫瘤抑制基因APC的常染色體顯性失活突變引起。目前沒有批準(zhǔn)的治療方法。

遞歸于2020年5月獲得武田制藥公司REC-4881的全球許可。

REC-4881最初是MEK1和MEK2的非ATP競爭性小分子變構(gòu)抑制劑。通過強力搜索法，在APC基因被敲除的人類細胞中發(fā)現(xiàn)了APC基因在FAP中的新應(yīng)用。據(jù)推測，REC-4881可能通過抑制FAP腺瘤中異常的MAPK信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致腫瘤消退或減緩其生長。

臨床開發(fā)中的FAP有4種治療方法:

癌癥預(yù)防藥物取得了最快的進展。2020年6月，它向FDA提交了用于治療FAP的二氟甲基鳥氨酸和舒林酸組合的NDA。

S.L.A. Pharma AG正在進行游離脂肪酸二十碳五烯酸的3期試驗，據(jù)推測，它可能通過抑制花生四烯酸的氧化活性來減少息肉的形成。

Cancer Insight公司對雷帕霉素進行了2期試驗，推測其可以通過抑制mTOR途徑減少腫瘤形成。

在讓桑制藥公司，gusekuzumab的一期試驗正在進行。它是一種人源化單克隆抗體，阻斷白細胞介素-23(IL-23)的作用，推測它可以減少細胞因子、炎癥和腫瘤息肉的產(chǎn)生。

從進度上來說，REC-4881沒有優(yōu)勢。然而，臨床前數(shù)據(jù)表明，它在防止良性息肉和高級別腺瘤的生長方面是有效的。這使得它不同于其他幾項研究。

圖2 REC-4881和競爭性臨床試驗(來源:招股說明書，Clinicaltrials.gov，馮碩風(fēng)險投資)

2.REC-3599用于治療GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥。

GM2是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于編碼溶酶體β-氨基己糖苷酶亞基的HexA或HexB基因發(fā)生突變，導(dǎo)致β-氨基己糖苷酶功能喪失，導(dǎo)致腦及周圍器官GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積過多。目前這種疾病沒有被認(rèn)可的治療方法。

REC-3599的前身是禮來公司的Ruboxitourin。2015年，禮來公司將Ruboxitourin的權(quán)利轉(zhuǎn)讓給Chromaderm公司，遞歸公司于2019年12月獲得Chromaderm公司的全球開發(fā)許可，將其開發(fā)為REC-3599。

REC-3599是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性的口服PKC-β小分子抑制劑，它也表現(xiàn)出對GSK3β的抑制活性。通過強力搜索法，在敲除致病基因HEXB的人類細胞中發(fā)現(xiàn)了HexB在GM2中的新用途。推測在GM2細胞模型中REC-3599的活性可能來自抑制GSK3調(diào)節(jié)溶酶體產(chǎn)生和PKCβ刺激細胞自噬的雙重作用。

有四個正在進行的與GM2相關(guān)的臨床試驗:

兩家公司Taysha Gene Therapies和Sio Gene Therapies正在開發(fā)基于AAV的基因療法，通過基因轉(zhuǎn)移恢復(fù)功能性β-氨基己糖苷酶，這兩家公司目前都處于第一階段研究。

Genzyme(賽諾菲旗下)正在開發(fā)小分子Venglustat，可以減少GM2和其他溶酶體貯積病中的底物積累。目前正在對GM2晚期患者進行3期臨床試驗。

IntraBio正在開發(fā)N-乙酰-L-亮氨酸，作為一種可以口服和生物利用的氨基酸酯，目前處于臨床2期。

從進展來看，REC-3599沒有優(yōu)勢，最有治療潛力的人一般會傾向于基因治療。所以REC-3599的前景并不理想。

圖3 REC-3599和競爭性臨床試驗(來源:招股說明書，Clinicaltrials.gov，馮碩風(fēng)險投資)

3.REC-2282用于治療2型神經(jīng)纖維瘤病。

2型神經(jīng)纖維瘤病(NF2)是一種罕見的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征。NF2抑癌基因的突變導(dǎo)致細胞信號調(diào)節(jié)蛋白Merlin的缺失，從而導(dǎo)致多種信號通路的激活，尤其是PI3K/AKT/mTOR通路。

遞歸于2018年12月從俄亥俄州創(chuàng)新基金會獲得REC-2282的全球許可。

REC-2282是一種口服HDAC抑制劑，可以穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。通過蠻力搜索法，在敲除NF2基因的人類細胞中發(fā)現(xiàn)了它的新用途。早期1期藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示，REC-2282可抑制ERK、AKT和S6通路的異常激活。

NF2目前有三個臨床項目正在進行中:

武田制藥的ALK抑制劑Brigatinib正在進行針對腦膜瘤、前庭神經(jīng)鞘瘤和室管膜瘤的2期臨床試驗。2017年已獲FDA批準(zhǔn)用于治療非小細胞肺癌。

阿斯利康的MEK抑制劑Selumetinib正在進行NF2相關(guān)腫瘤的2期試驗。2020年4月已獲FDA批準(zhǔn)用于治療NF1，并被認(rèn)定為孤兒藥。

Vivace Therapeutics正在進行VT3989的1期臨床試驗，用于治療具有NF2基因突變的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。

REC-2282顯示了對腫瘤中多個異?；钴S通路的抑制作用，可能具有單一通路抑制劑所不具備的優(yōu)勢。

圖4 REC-2282和競爭性臨床試驗(來源:招股說明書，Clinicaltrials.gov，馮碩風(fēng)險投資)

4.REC-994用于治療腦海綿狀畸形。

腦海綿狀血管畸形(CCM)是一種臨床常見的顱內(nèi)血管畸形，由涉及內(nèi)皮功能的三個基因(CCM1、CCM2或CCM3)突變引起。CCM通常會導(dǎo)致進行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷和出血性中風(fēng)的高死亡風(fēng)險。目前沒有被認(rèn)可的治療方法。

遞歸于2016年2月獲得猶他大學(xué)REC-994的全球授權(quán)。

REC-994是一種小分子超氧化物清除劑，通過蠻力搜索法在敲低CCM基因的人類細胞中發(fā)現(xiàn)了它的新用途。在機制上，通過降低內(nèi)皮超氧化物和抗炎作用，可以逆轉(zhuǎn)或減少該病的發(fā)生。

通過檢索發(fā)現(xiàn)，TEC-994的I期臨床研究是該公司唯一發(fā)起的項目，另外兩個是Mario negri藥理研究所和芝加哥大學(xué)發(fā)起的評價普萘洛爾和阿托伐他汀效果的項目。因此，如果獲得批準(zhǔn)，REC-994有望成為CCM的首個治療藥物。

圖5 REC-994和競爭性臨床試驗(來源:招股說明書，Clinicaltrials.gov，馮碩風(fēng)險投資)

三

公司的財務(wù)狀況

遞歸尚未實現(xiàn)盈利。從成立到2021年3月31日，公司已籌集約4.489億美元的股權(quán)融資和拜耳提供的3000萬美元預(yù)付款。累計虧損2.443億美元，現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物2.141億美元。

2021年第一季度，公司R&D費用為2410萬美元，同比增長87.7%。

根據(jù)公司發(fā)展規(guī)劃，預(yù)計未來將在以下幾個方面繼續(xù)加大投入:

加大對高通量測序的投入，快速增加組學(xué)數(shù)據(jù)量；積極購買患者細胞(目前有65種疾病的個體細胞近400個)，重新編輯成誘導(dǎo)多能干細胞并儲存，用于下游驗證實驗。計劃在未來18個月內(nèi)將這一數(shù)字?jǐn)U大一個數(shù)量級；通過構(gòu)建實驗室自動化合成系統(tǒng)，新化學(xué)結(jié)構(gòu)實體(NCE)庫的規(guī)模和多樣性將在未來幾年內(nèi)大幅提升，目標(biāo)是達到甚至超過一般大型制藥公司化合物庫(約140-400萬個化合物)的水平。隨著平臺上篩選的實驗越來越多，臨床1期的4個產(chǎn)品有望在未來4到5個季度開展臨床2期試驗。

四

公司的發(fā)展?jié)摿?/p>

遞歸公司的核心競爭力在于通過自己的實驗室產(chǎn)生了海量的細胞圖像數(shù)據(jù)，在細胞實驗和AI分析結(jié)果上實現(xiàn)了系統(tǒng)化和自動化。目前實驗機器人每周做150萬次實驗，每年連續(xù)工作50周。預(yù)計一年后這個數(shù)據(jù)量會翻倍。數(shù)據(jù)的增長推動了機器視覺算法的進步，可以形成飛輪效應(yīng)，有望加速后續(xù)成果的輸出，甚至可能給我們帶來關(guān)于適應(yīng)癥、通路和靶點的新的生物學(xué)認(rèn)知。

與其他人工智能藥物R&D公司相比，遞歸是一家更“以資產(chǎn)為導(dǎo)向”的公司。未來將在多個方面投入大量資金，如建設(shè)小分子結(jié)構(gòu)實體銀行、購買細胞、建設(shè)高通量測序等，打造一家具備從靶點發(fā)現(xiàn)、藥物發(fā)現(xiàn)到臨床推廣全產(chǎn)業(yè)鏈開發(fā)能力的公司。雖然目前公司的流水線還不夠成熟，但是一旦平臺搭建完成，公司的模型將具有很強的遷移能力，不僅適用于小分子藥物的開發(fā)，也適用于各種生物制品的開發(fā)。

但目前也要意識到，公司的產(chǎn)品線在未來3-4年內(nèi)估計不會產(chǎn)生收入，即使罕見病臨床藥物上市，也不足以支撐公司的研發(fā)支出。但是，創(chuàng)新就是要走一條沒人走過的路。遞歸在努力證明自己，我們在等待時間的玫瑰芬芳。

聲明:以上內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成投資建議。

馮碩風(fēng)險投資

馮碩創(chuàng)投成立于2019年，專注于大健康領(lǐng)域的投資。馮碩創(chuàng)投是基于基本面研究的風(fēng)險投資，注重對公司長期發(fā)展價值的挖掘。通過多維度的認(rèn)知和不斷的自我進化，構(gòu)建完整的投資體系。我們有受托人基因，對資本市場有敬畏之心，把風(fēng)險控制放在首位，以狙擊手的風(fēng)格和專業(yè)的眼光，持續(xù)為投資者創(chuàng)造價值。